Toxicomanie au protoxyde d'azote

Le protoxyde d'azote ou oxyde nitreux (N2O) a été découvert à la fin du 18ème siècle. Ses propriétés analgésiques et anesthésiques furent utilisées en clinique humaine dès la deuxième moitié du 19ème siècle. C'est actuellement un des anesthésiques les plus utilisés: il présente en effet l'avantage d'une grande maniabilité et permet de réduire les doses des drogues associées, en particulier les organofluorés type halothane qui sont beaucoup plus coûteux. Sa faible solubilité impose néanmoins l'emploi de concentrations importantes.

Le protoxyde d'azote possède des effets psychodysleptiques avec notamment une sensation d'euphorie expliquant sa dénomination de "gaz hilarant". Ces effets, bien connus des professionels de santé, sont à l'origine d'un usage détourné surtout répandu outre-Atlantique, en particulier chez les dentistes et leurs assistants. Nous en avons récemment observé un cas chez un médecin hospitalier. Cette pratique, dont l'incidence dans le milieu médical et paramédical français est inconnue, provoque une pathologie neurologique pouvant être sévère. Certaines publications anglo-saxones rapportent également l'inhalation volontaire du N2O contenu dans les cartouches gazeuses de certains distri-buteurs de crèmes glacées. En revanche, les effets à long terme de l'exposition professionnelle des anesthésistes, chirurgiens, et infirmières de bloc, liée à la contamination de l'atmosphère de travail par les gaz expirés par les opérés, paraissent moins préoccupants.

Cinétique

Le protoxyde d'azote est un gaz incolore, inodore et non inflammable, administré par voie respiratoire. Contrairement aux autres oxydes d'azote, il n'est pas irritant. L'absorption alvéolaire porte sur environ 90 % de la dose inhalée. Par rapport aux autres anesthésiques gazeux, il présente une faible solubilité dans le sang et les tissus, en particulier ceux riches en graisses comme le ce-veau. Cette faible diffusion tissulaire se traduit par une puissance et une durée d'action limitées. Le métabolisme du N2O est quantitativement négligeable. L'élimination est rapide, par voie respiratoire pour l'essentiel; une faible fraction est éliminée par la sueur et dans les urines. Enfin, il existe un passage transplacentaire par simple diffusion.

Mécanismes d'action

  • L'effet anesthésique du protoxyde d'azote est relativement peu puissant. Cependant, il existe une importante susceptibilité individuelle. L'effet analgésique correspond à une élévation du seuil douloureux associée à une modification de la perception. Un effet amnésiant est possible pour des concentrations supérieures à 30 %. Les effets psychodysleptiques comprennent une sensation d'euphorie, inconstante, des vertiges, des hallucinations visuelles, auditives et sensitives. Ils pourraient résulter d'une interaction avec les récepteurs aux opioïdes endogènes (?).
  • L'oxyde nitreux possède un effet dépresseur myocardique compensé chez le sujet sain par un effet stimulant sympathique; en revanche, les porteurs d'une cardiopathie sont plus sensibles au N2O. Les troubles digestifs (nausées, vomissements) et auditifs (hypoacousie, rupture ou hémotympan) survenant parfois au décours d'une anesthésie générale au N2O résultent d'une élévation de pression/volume dans les cavités aériennes, liée à la diffusion plus rapide du N2O dans ces cavités qu'à celle de l'azote hors de ces mêmes cavités.
  • Le protoxyde d'azote inactive la vitamine B12 de façon irréversible par oxydation de l'atome de cobalt. Cette inactivation se traduit entre autres par une diminution de l'activité de la méthionine-synthétase et du méthylmalonyl-Coenzyme A, à l'origine d'une réduction de synthèse de l'ADN. Les mécanismes intimes de l'action toxique du N2O sont en réalité imparfaitement connus.

Clinique

L'exposition chronique au protoxyde d'azote se traduit par des manifestations hématologiques et neurologiques superposables à celles observées en cas de carence en vitamine B12. Cette pathologie s'observe avant tout chez des toxicomanes du milieu médical et dentaire. Quelques cas résultant d'une exposition professionnelle ont été rapportés, en particulier chez des dentistes anglo-saxons utilisant le protoxyde comme analgésique, et inhalant le N2O exhalé par le patient lors des soins en bouche.

Moelle osseuse

Une anémie macrocytaire modérée et des polynucléaires hypersegmentés (noyaux à 5 ou 6 lobes), parfois une leucopénie, sont les effets hématologiques le plus souvent retrouvés. Ils s'accompagnent habituellement de taux sériques normaux en vitamine B12 et acide folique. Lorsqu'il est pratiqué, le myélogramme montre une mégaloblastose. Des anomalies médullaires peuvent d'ailleurs être mises en évidence lors d'une anesthésie générale au N2O dépassant 6 heures. Une aplasie médullaire réversible a même été rapportée chez des malades traités par un mélange 50% N2O-50% O2 pendant plusieurs jours pour un tétanos.

Système nerveux

C'est l'organe-cible majeur du N2O. Les manifestations neurologiques sont mixtes, périphériques et centrales:

  • polyneuropathie à prédominance sensitive distale, associée à une myélopathie type sclérose combinée de la moelle, affectant préférentiellement les cordons postérieurs. Les premiers signes comprennent des douleurs et paresthésies en "gants et chaussettes", une hypo-esthésie, une sensation de faiblesse musculaire diffuse, une maladresse dans les gestes courants. A ce stade, l'EMG montre une diminution des vitesses de conduction nerveuse.
  • psycho-syndrome organique avec troubles cognitifs, diminution des capacités de concentration, troubles mnésiques portant sur les faits récents, perturbations du caractère... L'atteinte est objectivée par une diminution des performances aux tests pyschométriques.

Ces manifestations sont réversibles si l'éviction est suffisamment précoce. A l'inverse, la poursuite de l'exposition se traduit par l'installation d'un tableau sévère comprenant une détérioration intellectuelle, des tremblements et surtout d'importants troubles de la marche (démarche ataxique) liés à une para-parésie spastique et à la perte de la sensibilité profonde. Des troubles sphinctériens sont également possibles. L'examen clinique peut retrouver un signe de Lhermitte; l'EMG montre une dégénérescence axonale, les potentiels évoqués somesthésiques sont perturbés.

Reproduction, Cancérogenèse

Les études animales de tératogénèse sont dans l'ensemble négatives; des résultats positifs n'ont été mis en évidence que pour de fortes doses, toxiques pour la mère. Dans l'espèce humaine, le N2O semble responsable d'une baisse de la fertilité (retards de conception) et d'une augmentation de l'incidence des avortements spontanés. Le N2O pourrait avoir également un effet néfaste sur la spermatogenèse.

Un risque accru de cancer (sein, peau, système lymphoïde) a été évoqué chez les sujets travaillant en salle d'opération et exposés entre autres au protoxyde d'azote et aux anesthésiques halogénés. Les études disponibles sont en fait trop limitées pour conclure à un quelconque effet cancérogène chez l'Homme du N2O.

Le protoxyde d'azote demeure un anesthésique relativement sûr en pratique courante. Sa toxicité chronique s'observe principalement dans un contexte de toxicomanie prolongée. La prévention chez les sujets professionnellement exposés repose sur les systèmes d'évacuation des gaz exhalés par l'opéré et les contrôles d'atmosphère.

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